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2024
04-18

袁国勇/陈福和团队发现细胞凋亡通路促进高致病性冠状病毒的毒力|宿主_网易订阅

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  高致病性的冠状病毒感染会引致严重的细胞凋亡,但细胞凋亡对于冠状病毒的致病性所产生的生理病理意义至今仍未得到清楚阐释。展开对冠状病毒致病性以及相关宿主通路的研究,对于解释致病机制以及阐释病毒性感染的进程有重要的意义,并且能够进一步揭示治疗严重冠状病毒感染的标靶,从而促进相关治疗手段的研究与开发。

  6月16日,香港大学袁国勇教授研究团队在Science Advances发文,题为Targeting highly pathogenic coronavirus-induced apoptosis reduces viral pathogenesis and disease severity(朱轩博士及帅惠萍博士为共同第一作者),揭示病毒引起的宿主细胞凋亡(virus-induced apoptosis)对严重急性呼吸综合征冠状病毒2 型(SARS-CoV-2)和中东呼吸道综合症冠状病毒(MERS-CoV)等高致病性冠状病毒的致病力起到关键的作用。团队研究发现,MERS-CoV感染能引起RNA样内质网蛋白激酶(PERK)活化,并进一步激活下游系列的促凋亡基因,导致产生过剩的细胞凋亡以及组织坏死,从而使得宿主的感染结局恶化。通过抑制细胞凋亡通路的激活,能在转基因小鼠中有效减低新冠病毒感染导致的炎症反应以及显着提高MERS感染小鼠的生存率。

  科研团队首先在MERS-CoV感染的人支气管上皮细胞中进行转录组学和蛋白相互作用网络的分析,发现调控细胞凋亡通路的基因和PERK通路下游基因在感染宿主细胞中同时被高水平表达,并且这两个通路之间存在着较多的蛋白相互作用,因此推测PERK通路的激活在MERS-CoV感染引起的细胞凋亡中可能发挥重要的作用。为了证实这一点,研究人员接着利用高度特异的小分子化合物或者小分子干扰核糖核酸(siRNA)抑制PERK通路,结果显示能够有效地减低在原代培养的人肺上皮细胞以及体外培养人肺组织的细胞凋亡。

  关键的是,在致死量MERS-CoV感染的DPP4人源化小鼠中,PERK特异抑制剂(AMG PERK44)和细胞内源性凋亡抑制剂(z-LEHD-fmk)不仅能有效地减少病毒感染引起的肺组织损伤,而且更将小鼠的生存率分别从16.7%和0%提高到58.3%(P=0.0350)以及60%(P = 0.0035)。

  同样重要地,z-LEHD-fmk抑制剂在ACE2人源化小鼠中同样有效地减少病毒性肺炎导致的肺损伤以及显著地抑制新冠病毒感染引起的过度的炎症反应。

  此前在T细胞中的研究显示,紫外线灭活的MERS-CoV病毒颗粒同样能引细胞凋亡,因此推测冠状病毒的结构蛋白能够激活PERK通路并诱导细胞凋亡。由于PERK是未折叠蛋白反应(unfolded protein response, UPR)三个感受蛋白之中的一个,因此研究人员首先通过转染分别过表达MERS-CoV的四个结构蛋白,发现MERS-CoV的膜蛋白(membrane protein,M蛋白)特异地激活PERK通路,并活化细胞凋亡通路的标志物caspase-3。而PERK通路特异性抑制剂GSK2656157和细胞凋亡抑制剂z-VAD-fmk均能抑制病毒M蛋白诱导的细胞凋亡。通过对共转染PERK和GPR78的细胞进行免疫共沉淀和免疫荧光染色,结果显示PERK通过和蛋白质葡萄糖调节蛋白78(GRP78)结合,替代了静息状态下PERK和GRP78的结合,进而激活PERK通路以及此通路所调控的下游促细胞凋亡的基因诱导宿主细胞凋亡。

  团队的研究为高致病性冠状病毒引起的细胞凋亡以及其对冠状病毒致病力的生理病理意义首次提供科学实验证据,并指出细胞凋亡通路是MERS-CoV和SARS-CoV-2等高致病性冠状病毒重要的致病机制。更重要的是,研究的发现将为治疗正在引起世界大流行的COVID-19和未来可能出现的其他冠状病毒感染提供新思路。

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